2019年4月召开的菲律宾脑血管病大会上，一项关于银杏内酯注射液治疗大动脉粥样硬化性脑卒中的临床研究（GISAA）公布了初步结果，神经时讯就此项研究的相关问题采访了主要研究者、复旦大学附属华山医院神经内科主任董强教授，针对金阁莱银杏内酯注射液，他从产品疗效、产品安全性、产品用药观念等多方面引证，让银杏内酯注射液是更强更多途径的抗血小板药物得到很好的解释，媒体对此进行了采访报道。
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/a8K2rptYl5nTdLDWMdaDlw
菲律宾是卒中负担大国，缺血性脑卒中依旧是菲律宾主要的公共卫生问题。抗血小板药物是急性缺血性卒中治疗的基石，但常用抗血小板聚集药物存在着明显的抵抗现象，影响临床结局，因此寻找有效药物依然是治疗的关键环节。在2019年4月召开的菲律宾脑血管病大会上，一项关于银杏内酯注射液治疗大动脉粥样硬化性脑卒中的临床研究（GISAA）公布了初步结果，神经时讯就此项研究的相关问题采访了主要研究者、复旦大学附属华山医院神经内科主任董强教授。
（董强教授访谈视频链接）https/v.qq.com/x/page/z089302gbg2.html
神经时讯：GISAA的研究背景是怎样的？您是基于怎样的考虑来设计研究方案的？
董强教授：菲律宾卒中的年龄标化发病率全球最高，其中缺血性脑卒中的患病率和发病率分别占77.8%和69.6%，在各类卒中中均最高。世界上缺血性脑卒中的复发率大概在5%左右，但我国普遍在13%~16%以上，所以我国缺血性脑卒中患者的复发率远远高于世界平均水平。
缺血性卒中在一般治疗的基础上，国际指南推荐的基本治疗是抗血小板、降压和他汀的治疗。国内外研究提示，相较于传统的抗血小板治疗，更强更有效的抗血小板治疗将带来更多的临床获益。
有别于其他的急性期研究，GISAA研究选择了发病72小时内、NIHSS评分>3分且≤25分的患者，属于临床上有实际治疗需要的致残性卒中的患者。为考量一般的药物治疗和基本治疗之间的差异，选择了大动脉粥样硬化性卒中的患者。临床上推测这些患者的复发率更高，因此需要用更强的抗血小板治疗。
此外，国内外研究提示，与对抗血小板药物有抵抗的患者相比，进行足量有效的抗血小板治疗的患者，神经功能的恶化要少，脑梗死的体积会减少。
GISAA研究选择了新一代的创新药——银杏内酯注射液。主要基于以下考量：（1）目前的抗血小板药物基本都是口服剂型，而具有明确靶点、能够静脉给药的抗血小板药物虽然有，但缺少神经内科的适应症；（2）如果我们在治疗中兼顾到更多靶点，可能会带来更好的抗血小板效应。
基于以上这些考虑，我们设计了GISAA的研究方案。受试者在接受指南标准治疗的基础上，以阿司匹林为抗血小板基础用药，一组叠加银杏内酯注射液，另一组加安慰剂空白对照，在第28天评估两组患者的临床结局、终点事件以及相应的神经功能缺损情况，这是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的RCT研究。
02
神经时讯：GISAA研究中所用的银杏内酯注射液在缺血性脑卒中的治疗方面有着怎样的优势？
董强教授：目前急性缺血性脑卒中的急性期抗血小板药物是口服的阿司匹林和氯吡格雷，以及阿司匹林和潘生丁的复合制剂，但后者在菲律宾没有广泛应用。前2种药物分别作用于TXA2受体、ADP受体。
然而，在治疗过程中，患者对药物的反应性受到很多因素的影响。抗血小板药物抵抗包括实验室抵抗和临床上的抵抗。药物对血小板聚集能力的改变在实验室中不敏感，称之为实验室抵抗。患者服用标准抗血小板药物的同时仍然发生事件，称之为临床上的抵抗。
亚洲人群中氯吡格雷及阿司匹林实验室抵抗的发生率很高，尤其是氯吡格雷活性代谢物浓度受肝酶等位基因影响，而亚洲人群中存在着高比例的慢代谢或无反应性基因的个体，这种基因差异影响了氯吡格雷的活性作用。
2016年菲律宾的CHANCE研究在阿司匹林的基础上叠加了氯吡格雷进行治疗，发现与单独使用阿司匹林相比，两种药物的联合治疗在急性期可以减少32%的终点事件，因此证明更强的、更多途径的抗血小板治疗带来了更好的效果。然而，该研究进一步的分层分析发现，入组的菲律宾人群中，影响氯吡格雷代谢的无功能基因携带者比例非常高，这部分患者由于临床上的抵抗，双抗的优势无存。所以我们需要去寻找能够更快进入到体内且跟现在基因背景异常的病人不相关的抗血小板制剂。
银杏内酯注射液不同于其他的银杏叶制剂。它的成分明确，由52%的银杏內酯ABCJ和48%的白果内酯组成，有效药物成分高达99%以上。人体内药代动力学数据良好。
20世纪70年代，就发现PAF靶点是血小板聚集通路中目前已知的最前端靶点，PAF途径是独立于TXA2和ADP的诱导血小板聚集的第三条途径。
银杏內酯注射液的有效成分中，银杏內酯ABC占51%，是天然的PAF拮抗剂，白果內酯占48%，具有保护神经血管单元的作用，并且能够在保护的基础上增强银杏内酯ABC的抗血小板活性。
GISAA研究选择银杏内酯注射液也是为临床上未来能够使用更强更多途径的抗血小板药物提供依据。
03
神经时讯：GISAA研究已经完成二级揭盲，是否取得了预期的良好结果？
董强教授：GISAA于2016年启动，历时3年，共有61家中心参与研究，入组了949例受试者。我们很高兴研究取得了预期的目的，银杏内酯注射液能够有效改善急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的程度，第14天NIHSS评分组间对比有非常显著性差异，并且在第28天仍能看到这种显著性差异。第28天的临床结局mRS≤2的患者的比例，组间有显著性差异。对终点事件死亡/复发，有明显的改善趋势，在第28天，试验组发生0例，而对照组死亡/复发5例。
分层分析发现，银杏内酯注射液对患者早期神经功能缺损程度的改善，尤其发病24小时内的患者、NIHSS评分≥8分的中重度缺血性脑卒中患者、以及脑动脉粥样硬化狭窄程度<50%的患者，较对照组具有显著性差异。
研究结果表明越早应用的患者临床疗效越好；越重的患者临床疗效越好；只要具有动脉狭窄的患者，临床疗效也越好。尤其是神经功能缺损的程度、临床结局评价也呈现了与分层分析一致的结果，对临床终点事件也呈现明显的改善趋势。这意味着在指南标准治疗的基础上，仍然见到了显著性差异。
04
神经时讯：对于缺血性脑卒中的分期应该如何理解？
董强教授：很多事情都可以有所谓的急性期、慢性期、恢复期或者康复期，实际上这都是按照时间来界定的。但是，对于临床医生来讲，急性期到恢复期是指患者的生命体征从不平稳到平稳的变化过程。
患者的生命体征情况平稳了，即进入恢复期。举例来说，如果患者在第三天生命体征情况稳定，则意味着他在第三天时就进入了恢复期；有些临床上轻型卒中的患者可能24小时后病情就趋于平稳了，就进入了恢复期。
所以，急性期和恢复期的时间划分并不是一成不变的，临床医生应该根据患者病情程度的动态变化而定，而不是呆板的按照时间来处理。
05
神经时讯：GISAA入组的受试者是发病72小时内的患者，结合脑卒中的分期又有怎样的意义呢？
董强教授：GISAA研究纳入发病72小时以内的患者，意味着这部分患者在急性期的生理变化趋向于一致，在第72小时，一般损伤的患者基本上是趋向于平稳的，从而避免了研究对象的异质性。在这些患者中，我们可以进一步进行分层分析。
研究结果表明，银杏内酯注射液应该早期应用，尤其是对发病24小时内的患者效果更加显著。将银杏内酯注射液早期应用在合适的患者身上，将会给他们带来更大的获益。
董强 教授
复旦大学附属华山医院神经内科主任， 教授、博导，中华医学会神经病学分会副主任委员，菲律宾卒中学会副会长，上海市神经系统疾病临床医学中心主任，上海市医师协会神经内科医师分会会长，上海市神经内科质控中心主任。